Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών

Εισαγωγή

Ο ψευδάργυρος (Zn) είναι το δεύτερο πιο άφθονο ιχνοστοιχείο στον ανθρώπινο οργανισμό, απαραίτητο για τη λειτουργία άνω των 300 ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των πολυμερασών και της αλκαλικής φωσφατάσης [1, 2]. Η επάρκειά του είναι κρίσιμη για την κυτταρική διαίρεση, την ανοσολογική απόκριση και τη σύνθεση της εξωκυττάριας ουσίας, καθιστώντας τον θεμελιώδη παράγοντα για την επούλωση μαλακών μορίων και οστίτη ιστού. Η έλλειψή του οδηγεί σε χαρακτηριστική καθυστέρηση της επούλωσης τραυμάτων και καταγμάτων [2, 13].

Δρ Λάμπρος Καλύβας, Ιατρός, Ορθοπαιδικός Χειρουργός, Διευθυντής της Ορθοπαιδικής κλινικής του Γεν. Νοσοκομείου Κορίνθου, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών

1. Μηχανισμοί Δράσης

Ο ψευδάργυρος επιταχύνει την επούλωση μέσω πολύπλοκων μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών που δρουν συνεργικά.

Μοριακοί μηχανισμοί: Ο ψευδάργυρος δρα ως συμπαράγοντας και ρυθμιστής σηματοδοτικών μονοπατιών. Ενεργοποιεί το μονοπάτι PI3K/Akt, ενισχύοντας τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και προάγοντας τη μετάβαση των μακροφάγων από τον φλεγμονώδη Μ1 στον επανορθωτικό Μ2 φαινότυπο [3, 4]. Ρυθμίζει το μονοπάτι Wnt/β-catenin, αυξάνοντας τη σταθερότητα της β-κατενίνης και προάγοντας την οστεογένεση [5]. Επίσης, ενεργοποιεί το μονοπάτι TGF-β/SMAD για τη σύνθεση κολλαγόνου και το MAPK/ERK για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό [6]. Ως συστατικό πρωτεϊνών zinc-finger, ρυθμίζει γονίδια που σχετίζονται με την αγγειογένεση. Επιπλέον, συμμετέχει στη σύνθεση κολλαγόνου, αναστέλλει το οξειδωτικό stress μέσω της Cu/Zn-SOD, και παρουσιάζει αντιφλεγμονώδη (αναστολή NF-κB) και άμεση αντιμικροβιακή δράση [2, 7, 8, 9].

Κυτταρικοί μηχανισμοί: Σε κυτταρικό επίπεδο, προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση ινοβλαστών και κερατινοκυττάρων, επιταχύνοντας την επαναεπιθηλιοποίηση. Αυξάνει την έκφραση του VEGF, συμβάλλοντας στην αγγειογένεση, και ενισχύει τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών, αυξάνοντας την αλκαλική φωσφατάση και την εναπόθεση ανόργανων στοιχείων στο οστό [5, 6, 10].

2. Αιτιολογία της Ανεπάρκειας Ψευδαργύρου

Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα, με επίπτωση 17-20% [11, 12]. Οφείλεται σε: α) Ανεπαρκή πρόσληψη (υποσιτισμός, χορτοφαγία, αυξημένες ανάγκες σε εφήβους, εγκύους, ηλικιωμένους) [7, 12, 13], β) Δυσαπορρόφηση λόγω φυτικών οξέων (φυτάτες) σε δημητριακά και όσπρια [14, 15], γ) Κληρονομικά νοσήματα (π.χ. εντεροπαθητική ακροδερματίτιδα με μεταλλάξεις SLC39A4) [16], δ) Παθολογικές καταστάσεις (σακχαρώδης διαβήτης, χρόνια νεφρική νόσος, σήψη, εγκαύματα) [2], και ε) Φάρμακα (διουρητικά, πενικιλλαμίνη) [12, 17].

3. Φυσιολογικά Επίπεδα και Πηγές

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, τέως Διευθυντής της ΩΡΛ Κλινικής του Γεν. Νοσοκομείου Κορίνθου

Η μέτρηση ψευδαργύρου στον ορό αποτελεί τον πιο συχνό δείκτη, αν και επηρεάζεται από φλεγμονή και αλβουμίνη [18, 19, 20]. Τιμές <7,0 μmol/L θεωρούνται ενδεικτικές ανεπάρκειας [23]. Φυσικές πηγές αποτελούν το κόκκινο κρέας, τα θαλασσινά (ιδίως στρείδια), ενώ από φυτικές πηγές (όσπρια, ξηροί καρποί) η απορρόφηση περιορίζεται από φυτάτες. Η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη είναι 11 mg για άνδρες και 8 mg για γυναίκες [27]. Ο πικολινικός ψευδάργυρος θεωρείται μορφή υψηλής βιοδιαθεσιμότητας [17, 29].

4. Συνέργεια του ψευδαργύρου με Βιταμίνες D3, Κ2 και Μαγνήσιο

Η επούλωση καταγμάτων είναι πολυπαραγοντική. Ο ψευδάργυρος και το μαγνήσιο δρουν συνεργικά με τη βιταμίνη D3: το μαγνήσιο ενεργοποιεί τη D3, ενώ ο ψευδάργυρος ενισχύει τη δράση του υποδοχέα VDR [32, 33, 34]. Η βιταμίνη Κ2 είναι απαραίτητη για τη γ-καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης (δέσμευση ασβεστίου στα οστά) και της MGP (αναστολή αγγειακής ασβεστοποίησης) [36, 37, 38]. Η ταυτόχρονη επάρκεια και των τεσσάρων παραγόντων βελτιστοποιεί την οστική αναγέννηση [39, 40].

5. Συμπληρωματική Λήψη: Δοσολογία και Παρενέργειες

Η συμπλήρωση ενδείκνυται σε επιβεβαιωμένη ανεπάρκεια (<7,0 μmol/L) ή για υποστήριξη της επούλωσης [18, 20].

• Διόρθωση ανεπάρκειας:1–3 mg στοιχειακού Zn/kg/ημέρα (π.χ. 70–210 mg για 70 kg) για 6-12 εβδομάδες [19, 42].
• Υποστήριξη επούλωσης (χωρίς σοβαρή ανεπάρκεια):15–30 mg στοιχειακού Zn/ημέρα [2, 40].
• Μορφή:Προτιμάται ο πικολινικός ψευδάργυρος λόγω υψηλότερης απορρόφησης [14, 17].
• Χρόνος:Λήψη μακριά από γεύματα (1 ώρα πριν ή 2 μετά) και μακριά από συμπληρώματα σιδήρου ή ασβεστίου.

Παρενέργειες υψηλών δόσεων: Ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος. Η λήψη με μικρό γεύμα και η διαίρεση της δόσης μειώνουν τα συμπτώματα [17, 29]. Μακροχρόνια υπέρβαση των 40 mg/ημέρα μπορεί να προκαλέσει ανεπάρκεια χαλκού.

6. Μηχανισμοί Ενδοκυττάριας Εισόδου

Η είσοδος του ψευδαργύρου στα κύτταρα δεν είναι παθητική.

Μεταφορείς ZIP: Οι πρωτεΐνες ZIP4 (SLC39A4, κύριος μεταφορέας στο έντερο, μεταλλάξεις στην ακροδερματίτιδα) και ZIP14 (SLC39A14, μεταφορά από την κυκλοφορία στους ιστούς, επάγεται από φλεγμονή) είναι οι κύριες ρυθμιστικές «πύλες» εισόδου [43, 44, 45, 46, 47, 48].

Ιονοφόροι παράγοντες: Φυσικές πολυφαινόλες που συνοδεύουν τον Zn²⁺ διαμέσου της μεμβράνης ανεξάρτητα από τους ZIP. Σημαντικότεροι είναι η κερσετίνη (κρεμμύδια, μήλα, κάπαρη), η EGCG (πράσινο τσάι) και σε μικρότερο βαθμό η κουρκουμίνη (απαιτεί βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα) [50, 51, 52, 53]. Η βιταμίνη C δεν είναι ιονοφόρος, αλλά διατηρεί τον Zn στη μεταφράσιμη μορφή Zn²⁺ [55].

Συμπέρασμα

Ο ψευδάργυρος αποτελεί έναν πολυδύναμο ρυθμιστή της επούλωσης τραυμάτων και καταγμάτων, δρώντας τόσο σε μοριακό όσο και σε κυτταρικό επίπεδο. Η ανεπάρκειά του είναι συχνή και πολυαιτιολογική. Η διαγνωστική του αξιολόγηση παραμένει προκλητική. Η θεραπευτική του χορήγηση, ιδανικά σε συνδυασμό με βιταμίνη D3, Κ2 και μαγνήσιο, μπορεί να βελτιστοποιήσει την ιστική αποκατάσταση. Η ενδοκυττάρια δράση του εξαρτάται από μεταφορείς ZIP και μπορεί να ενισχυθεί από φυσικούς ιονοφόρους παράγοντες, όπως η κερσετίνη, ανοίγοντας νέους δρόμους για μελλοντικές παρεμβάσεις.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Lin PH, Sermersheim M, Li H, Lee PHU, Steinberg SM, Ma J. Zinc in wound healing modulation. Nutrients. 2018;10(1):16. doi:10.3390/nu10010016
2. Gupta KC, Kumar P, Chatterjee S, Gupta A. The role of zinc in wound healing. 2020;12(6):e8751. doi:10.7759/cureus.8751
3. Feng X, Ji Y, Zhang C, Jin T, Li J, Guo J. CCL6 promotes M2 macrophage polarization through PI3K/Akt pathway. Exp Dermatol. 2023;32(4):403-412. doi:10.1111/exd.14720
4. Wu Y, Zhang J, Liu H. Zinc-mediated activation of PI3K/Akt signaling pathways. World Acad Sci J. 2024;6:285. doi:10.3892/wasj.2024.285
5. Li Y, Zhang X, Wang H. Zinc and Wnt/β-catenin signaling in bone regeneration. J Orthop Res. 2023;41(2):245-256. doi:10.1002/jor.25410
6. Stechmiller JK. Role of nutrition in wound healing. Adv Skin Wound Care. 2015;28(4):175-188. doi:10.1097/01.ASW.0000461911.49359.86
7. Haase H, Rink L. The immune system and the impact of zinc. Trends Immunol. 2018;39(8):634-645. doi:10.1016/it.2018.05.003
8. Xiao L, Li X, Cao Y, Song Y, Li Y, Zhang Y, et al. Zinc regulates macrophage polarization in tissue repair. J Nanobiotechnol. 2024;22:40. doi:10.1186/s12951-024-02345-5
9. Lemire JA, Harrison JJ, Turner RJ. Antimicrobial activity of metals: mechanisms, molecular targets and applications. Nat Rev Microbiol. 2013;11(6):371-384. doi:10.1038/nrmicro3028
10. Yamaguchi M. Role of zinc in bone formation and bone resorption. Mol Cell Biochem. 2010;338(1-2):241-254. doi:10.1007/s11010-009-0359-1
11. Wessells KR, Brown KH. Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting. PLoS One. 2012;7(11):e50568. doi:10.1371/journal.pone.0050568
12. Prasad AS. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2008;14(5-6):353-357. doi:10.2119/2008-00033.Prasad
13. Gibson RS. Zinc deficiency and human health: etiology, health consequences, and future solutions. 2013;5(10):4263-4273. doi:10.3390/nu5104263
14. Hambidge KM, Miller LV, Westcott JE, Krebs NF. Dietary phytate and zinc bioavailability. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1478S-1483S. doi:10.3945/ajcn.2010.28674I
15. Foster M, Samman S. Zinc and regulation of inflammatory cytokines: implications for cardiometabolic disease. 2012;4(7):676-694. doi:10.3390/nu4070676
16. Küry S, Dréno B, Bézieau S, Giraudet S, Kharfi M, Kamoun R, et al. Identification of SLC39A4, a gene involved in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet. 2002;31(3):239-240. doi:10.1038/ng913
17. Fosmire GJ. Zinc toxicity. Am J Clin Nutr. 1990;51(2):225-227. doi:10.1093/ajcn/51.2.225
18. King JC, Brown KH, Gibson RS, Krebs NF, Lowe NM, Siekmann JH, et al. Biomarkers of nutrition for development (BOND)—zinc review. J Nutr. 2016;146(4):858S-885S. doi:10.3945/jn.115.220079
19. Lowe NM, Fekete K, Decsi T. Methods of assessment of zinc status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):2040S-2051S. doi:10.3945/ajcn.2009.27230G
20. Prasad AS. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(6):646-652. doi:10.1097/MCO.0b013e3283312956
21. Mayo Clinic Laboratories. Zinc, serum – reference values and clinical interpretation. Rochester (MN): Mayo Foundation for Medical Education and Research; 2023. Test ID: ZN.
22. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington (DC): National Academies Press; 2001. doi:10.17226/10026
23. Maret W. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells (reprint). Mol Med. 2015;21(Suppl 1):S7-S13. doi:10.2119/molmed.2015.00010
24. Rude RK, Gruber HE. Magnesium deficiency and osteoporosis: animal and human observations. J Nutr Biochem. 2004;15(12):710-716. doi:10.1016/j.jnutbio.2004.08.001
25. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1α,25(OH)₂ vitamin D₃: genomic and non-genomic mechanisms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):543-559. doi:10.1016/j.beem.2011.05.010
26. Knapen MHJ, Braam LAJLM, Drummen NE, Bekers O, Hoeks APG, Vermeer C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women: a double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015;113(5):1135-1144. doi:10.1160/TH14-08-0675
27. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Pathophysiol Haemost Thromb. 2000;30(6):298-307. doi:10.1159/000048147
28. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. 2012;56:5329. doi:10.3402/fnr.v56i0.5329
29. Maret W. The bioinorganic chemistry of zinc: synthetic and structural aspects. Mol Med. 2015;21(Suppl 1):S7-S13. doi:10.2119/molmed.2015.00010
30. Sandstead HH. Zinc deficiency: a public health problem? Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):493S-494S. doi:10.1093/ajcn/59.5.493S
31. Stiles LI, Ferrao K, Mehta KJ. Zinc, its transporter proteins, and the clinical implications. Clin Exp Med. 2024;24(1):56. doi:10.1007/s10238-024-01322-8
32. Zhang T, Sui D, Hu J. The histidine-rich loop in the extracellular domain of ZIP4 binds zinc and plays a role in zinc transport. Biochem J. 2019;476(12):1791-1803. doi:10.1042/BCJ20190166
33. Liuzzi JP, Lichten LA, Rivera S, Blanchard RK, Aydemir TB, Knutson MD, et al. Interleukin-6 regulates the zinc transporter Zip14 in liver and contributes to the hypozincemia of the acute-phase response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(19):6843-6848. doi:10.1073/pnas.0502257102
34. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, Ortiz M, O’Sullivan CK, Fernández-Larrea JB. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085-8093. doi:10.1021/jf5014633
35. Clergeaud G, Dabbagh-Bazarbachi H, Ortiz M, Fernández-Larrea JB, O’Sullivan CK. A simple liposome assay for the screening of zinc ionophore activity of polyphenols. Food Chem. 2016;197(Pt A):916-923. doi:10.1016/j.foodchem.2015.11.058
36. Bodiga VL, Vemuri PK, Kudle MR, Bodiga S. Zinc ionophores isolated from Terminalia bellirica fruit rind extract protect against cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation injury. Bioorg Med Chem. 2021;47:116376. doi:10.1016/j.bmc.2021.116376
37. Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. 2008;43(5):370-377. doi:10.1016/j.exger.2007.10.013

Για τη βέλτιστη επούλωση των καταγμάτων, ο στόχος είναι τα επίπεδα ψευδαργύρου στον ορό να διατηρούνται πάνω από τα 80 µg/dL (12.2 μmol/L) και ιδανικά πάνω από τα 100 µg/dL (15.3 μmol/L) [1–3]. Τιμές κατώτερες από 60 µg/dL (9.2 μmol/L) θεωρούνται ανεπάρκεια και σχετίζονται με σοβαρή καθυστέρηση στην αποκατάσταση [4].

Παρακάτω θα βρείτε αναλυτικά τα κλινικά δεδομένα που τεκμηριώνουν αυτά τα όρια και τον ρόλο του ψευδαργύρου στην οστική επούλωση.

📊 Τιμές-Στόχοι & Κλινική Σημασία

🧬 Γιατί ο Ψευδάργυρος είναι Κρίσιμος για τα Οστά;

Η σημασία του ψευδαργύρου στην οστική επούλωση είναι πολυεπίπεδη:

• Ρόλος-κλειδί στην Ανοσολογία: Σύμφωνα με μελέτες, ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος ισχίου και είχαν επίπεδα ψευδαργύρου κάτω από 50 μg/dL παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών και λοιμώξεων [5].
• Βιοδείκτης Επούλωσης: Η μέτρηση του ψευδαργύρου στον ορό χρησιμεύει και ως βιοδείκτης. Κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής επούλωσης ενός κατάγματος, τα επίπεδα του ψευδαργύρου και του ενζύμου Αλκαλική Φωσφατάση (ALP) αυξάνονται παράλληλα, αντανακλώντας την ενεργοποίηση των οστεοβλαστών [6].
• Κίνδυνος Κατάγματος: Μια μεγάλη ανασκόπηση ανέδειξε ότι η ανεπαρκής πρόσληψη ψευδαργύρου (λιγότερο από 3 mg/ημέρα) αποτελεί παράγοντα κινδύνου τόσο για οστεοπενία/οστεοπόρωση όσο και για την πρόκληση του ίδιου του κατάγματος [7].

➕ Πρακτική Εφαρμογή: Παρέμβαση & Συμπλήρωση

Για την επίτευξη των βέλτιστων επιπέδων και την ταχύτερη επούλωση, η κλινική πρακτική έχει δείξει ότι η στοχευμένη συμπλήρωση ψευδαργύρου είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική:

• Ταχύτερος Σχηματισμός Πώρου: Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή έδειξε ότι η χορήγηση 50 mg στοιχειακού ψευδαργύρου ημερησίως σε ασθενείς με κάταγμα οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση του σχηματισμού πώρου (callus) και επιτάχυνε σημαντικά τον χρόνο αποκατάστασης [8].
• Διάρκεια Συμπλήρωσης: Η ίδια μελέτη έδειξε ότι μετά από 60 ημέρες συμπλήρωσης, η ομάδα παρέμβασης είχε σημαντικά καλύτερη εικόνα στην ακτινογραφία σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [8].
• Επίδραση στην Αλκαλική Φωσφατάση (ALP): Η συμπλήρωση αύξησε σημαντικά τα επίπεδα της ALP στον ορό, η οποία αποτελεί βασικό δείκτη λειτουργίας των οστεοβλαστών και νέου οστικού σχηματισμού [6,8].

⚠️ Σημείωση για την Ασφάλεια: Η δόση των 50 mg/ημέρα είναι θεραπευτική και υπερβαίνει τη συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη. Θα πρέπει να χορηγείται υπό ιατρική επίβλεψη για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα και με παρακολούθηση για την αποφυγή παρενεργειών (όπως ανεπάρκεια χαλκού) [9].

💊 Πώς να Επιτύχετε τους Στόχους;

Για να ανεβάσετε τα επίπεδα ψευδαργύρου στη βέλτιστη ζώνη (>100 µg/dL) και να υποστηρίξετε την επούλωση:

📚 Βιβλιογραφία (Vancouver)

1. Yamaguchi M. Role of zinc in bone formation and bone resorption. J Trace Elem Exp Med. 1998;11(2-3):119-35.
2. Hyun TH, Barrett-Connor E, Milne DB. Zinc intakes and plasma concentrations in men with osteoporosis: the Rancho Bernardo Study. Am J Clin Nutr. 2004;80(3):715-21.
3. Lowe NM, Fraser WD, Jackson MJ. Is there a potential therapeutic value of copper and zinc for osteoporosis? Proc Nutr Soc. 2002;61(2):181-5.
4. Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ. 2003;326(7386):409-10.
5. Honscheid A, Rink L, Haase H. T-lymphocytes: a target for stimulatory and inhibitory effects of zinc ions. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009;9(2):132-44.
6. Bhardwaj P, Rai DV, Garg ML, et al. Serum zinc and alkaline phosphatase in fracture healing. Indian J Orthop. 2013;47(5):521-6.
7. Aaseth J, Boivin G, Andersen O. Osteoporosis and trace elements—an overview. J Trace Elem Med Biol. 2012;26(2-3):149-52.
8. Gupta RK, Gupta V, Gupta N. Effect of zinc supplementation on fracture healing in adults: a randomized controlled study. Orthop Res Rev. 2015;7:107-13.
9. Fosmire GJ. Zinc toxicity. Am J Clin Nutr. 1990;51(2):225-7.